Γεννήθηκε στο Πισοδέρι και μεγάλωσε στη Σιάτιστα. 

Ο πατέρας του, Κωνσταντίνος Κασομούλης, ήταν έμπορος. 

Σε νεαρή ηλικία εγκαταστάθηκε στις Σέρρες για να επεκτείνει την οικογενειακή επιχείρηση. Εκεί στα 1820 μυήθηκε στη Φιλική Εταιρεία. 

Κατά την Ελληνική επανάσταση του 1821, συμμετείχε στις επιχειρήσεις του Ολύμπου και της Χαλκιδικής, όπου συνεργάστηκε με τον οπλαρχηγό Διαμαντή Νικολάου. Ο πατέρας του, που είχε μετεγκατασταθεί εν τω μεταξύ στη Νάουσα, σκοτώθηκε το 1822 κατά την καταστροφή της Νάουσας από τους Τούρκους. 

Μετά την αποτυχία στη Μακεδονία, μετέβη στη Θεσσαλία με σώμα Σιατιστινών, και συνεργάστηκε με τους οπλαρχηγούς Νικόλαο Στουρνάρη και Γεώργιο Καραϊσκάκη. 

Το 1826 βρίσκεται μεταξύ των πολιορκημένων στο Μεσολόγγι, μαζί με τους αδερφούς του, Δημήτριο και Γεώργιο. Συνέταξε την απόφαση της εξόδου καθ' υπαγόρευση του Επισκόπου Ρωγών Ιωσήφ, και επιφορτίστηκε με την αποστολή να συντονίσει τις ενέργειες όλων των τμημάτων, ώστε να επιτύχει η Έξοδος. Κατά την έξοδο τραυματίστηκε θανάσιμα ο αδερφός του, Δημήτριος. 

Με τη δημιουργία του Ελληνικού κράτους κατέλαβε διάφορα στρατιωτικά αξιώματα, τόσο επί Καποδίστρια, όσο και επί Όθωνα. 

Συμμετείχε στην καταστολή των εξεγέρσεων του 1836, οπότε σκοτώθηκε ο αδελφός του Γεώργιος, που υπηρετούσε ως ανθυπολοχαγός. Εξελίχθηκε μέχρι τον βαθμό του συνταγματάρχη της Βασιλικής Φάλαγγας, όμως έμεινε στην ιστορία ως στρατηγός. 

Σε μεγάλη ηλικία εγκαταστάθηκε στη Στυλίδα Φθιώτιδας. Οι χρονογραφικές του σημειώσεις για την Ελληνική Επανάσταση του 1821 παραμένουν από τις σημαντικότερες πηγές της περιόδου - μια από τις σημαντικότερες μαζί με εκείνες του Μακρυγιάννη, κατά τον Κων/νο Δημαρά - και αποτελούν μνημείο της ελληνικής ιστορίας. 

Ιδιαίτερης σημασίας έργο είναι τα "Ενθυμήματα του στρατηγού Κασομούλη", που αποτελούν τα απομνημονεύματά του και καταλαμβάνουν 2.701 χειρόγραφες σελίδες, που εκδόθηκαν σε τρεις τόμους υπό την επιμέλεια του Γ. Βλαχογιάννη, ο Α΄ τόμος το 1940, ο Β΄ το 1941 και ο Γ΄ το 1942.