Ο Ντέρπφελντ γεννήθηκε to 1853 στο Μπάρμεν του Βούπερταλ.

Το 1877 έγινε βοηθός των αρχαιολόγων Ρίχαρντ Μπόρμαν, Φρίντριχ Άντλερ και Ερνστ Κούρτιους στις ανασκαφές στην αρχαία Ολυμπία.

Το 1882 ακολούθησε τον Ερρίκο Σλήμαν που έκανε ανασκαφές στην Τροία, τις οποίες και συνέχισε το 1893.

Δούλεψε μαζί με τον Σλήμαν και στην Τίρυνθα (1884–1885).

Πήρε μέρος στις ανασκαφές της Ακρόπολης (1885–1890), της Περγάμου (1900–1913 με τον Alexander Conze) και στις ανασκαφές του 1931 στην Αρχαία Αγορά της Αθήνας.

Το 1886 ο Ντέρπφελντ ίδρυσε τη Γερμανική Σχολή των Αθηνών, που προς τιμή του ονομάστηκε «Dörpfeld Gymnasium».

Από το 1887 έως το 1912 ήταν διευθυντής του Γερμανικού Αρχαιολογικού Ινστιτούτου στην Αθήνα.

Οργάνωσε διαλέξεις και εβδομαδιαίες ξεναγήσεις για το ευρύ κοινό στην Αθήνα και από την άνοιξη του 1888, σειρά τακτικών περιηγητικών διαδρομών στην Πελοπόννησο με αρχαιολογικό περιεχόμενο.

Από τα τέλη του 1880 και για πολλά χρόνια μετά ο Ντέρπφελντ έκανε ανασκαφές σε διάφορα σημεία της Λευκάδας και υποστήριξε με πάθος τη θεωρία ότι η Ομηρική Ιθάκη είναι το σημερινό νησί της Λευκάδας. Στα συγγράμματά του αναφέρει ότι: "το Δουλίχιον είναι η σημερινή Κεφαλονιά, η Σάμη είναι η σημερινή Ιθάκη, η Ζάκυνθος η σημερινή Ζάκυνθος και η σημερινή Λευκάδα είναι η Ομηρική Ιθάκη".

Απεβίωσε στις 25/04/1940 στη Λευκάδα όπου και ετάφη στην περιοχή Γένι στο άκρο του κόλπου του Βλυχού και απέναντι από το Νυδρί, σύμφωνα με την τελευταία του επιθυμία.

Ο Ντέρπφελντ θεωρείται πρωτοπόρος της στρωματογραφικής ανασκαφής και της ακριβούς γραπτής τεκμηρίωσης των αρχαιολογικών επιχειρήσεων.

Τα κυριότερα έργα που έγραψε ο Ντέρπφελντ είναι:

• Τροία και Ίλιον, αρχιτεκτονική ιστορία Τροίας ως τη ρωμαϊκή εποχή (1902)

• Η επιστροφή του Οδυσσέα (1924)

• Η αρχαία Ιθάκη (1927)

• Η αρχαία Ολυμπία (1935)

• Η αρχαία Αθήνα (1937 - 1939)