Ο Γεώργιος Καφαντάρης γεννήθηκε στις 13/10/1873 στη Ανατολική Φραγκίστα Ευρυτανίας.

Έζησε τα παιδικά χρόνια στην Ανατολικη Φραγκίστα. Τέλειωσε το Ελληνικό Σχολείο Κεράσοβου και το 1885 γράφτηκε στο Γυμνάσιο Μεσολογγίου. Σπούδασε νομικά στην Αθήνα και αποφοίτησε το 1895. Τον επόμενο χρόνο διορίστηκε δικηγόρος στο Μεσολόγγι και μετέφερε τη δικηγορική δράση του στο Καρπενήσι, όπου ιδρύθηκε Πρωτοδικείο Ευρυτανίας.

Στην επιλογή ανάμειξης στα πολιτικά βάρυνε η οικογενειακή παράδοση. Γιος και εγγονός δημάρχου, συνόδευε το πατέρα του σε περιοδείες και υιοθέτησε την άποψη του πάτερα του, πως «"όποιος δεν πολιτεύεται δεν πρέπει να ζει».

Στις εκλογές του 1902 ο Καφαντάρης συμμετείχε με το κοινό ψηφοδέλτιο των «Ζαϊμικών» Χατζόπουλου, «Θεοτοκικών» Αλεξανδρόπουλου και Σερπανού και «Δηλιγιαννικών» Τσιτσάρα, αλλά απέτυχε. Το 1905 συμμετείχε πάλι σε μικτό συνδυασμό και εκλέχτηκε βουλευτής. Δεν συμμετείχε ως ανεξάρτητος, αλλά ως «Δηλιγιαννικός». Μάλιστα, μετά τη δολοφονία του Δηλιγιάννη, συμμετείχε σε σύσκεψη «Δηλιγιαννικών» βουλευτών. Έδωσε ψήφο εμπιστοσύνης στην Κυβέρνηση Δ. Ράλλη και προσχώρησε στο «Νεοελληνικό Κόμμα» του Δ. Ράλλη.

Η πολιτική του διαδρομή από το «Θεοτοκικό» κόμμα στο «» και μετά στο «Ραλλικό», είναι προϊόν δυσπιστίας προς τα παλαιά κόμματα, εξασφάλισης τοπικών ισορροπιών και εκλογικών σκοπιμοτήτων.

Στις πρώτες εκλογές του 1910 δεν εξελέγη βουλευτής και στις εκλογές του τέλους του 1910 δεν συμμετείχε ακολουθώντας την απόφαση του κόμματος τού Δ. Ράλλη.

Η κοινοβουλευτική δράση του όλη αυτήν την περίοδο είναι έκφραση αφοσίωσης σε εκσυγχρονιστικές αντιλήψεις: εισαγωγή ευρείας περιφέρειας για την πάταξη πελατειακών σχέσεων, η υπεράσπιση της δημοτικής γλώσσας.

Μετά τις εκλογές Νοεμβρίου 1910 εγκαταλείπει το «Ραλλικό» κόμμα και προσχωρεί στο «Κόμμα των Φιλελευθέρων». Έτσι στις 14/05/1911 διορίστηκε Γενικός Γραμματέας του Υπουργείου Οικονομικών από τον Λάμπρο Κορομηλά, Υπουργό Οικονομικών του Βενιζέλου.

Τον Φεβρουάριο του 1912 συμπεριλήφθηκε στον συνδυασμό Αιτωλοακαρνανίας του «Κόμματος των Φιλελευθέρων».

Στις εκλογές της 11/03/1912 εξελέγη βουλευτής για τρίτη φορά.

Με την έναρξη των Βαλκανικών πολέμων συμμετείχε στις επιχειρήσεις απελευθέρωσης της Χίου, επειδή όμως ξεκίνησε τις εργασίες της η Βουλή επέστρεψε.

Το 1915 διορίστηκε Υπουργός Εσωτερικών στην Κυβέρνηση Βενιζέλου. Η θητεία του ήταν σύντομη: από τις 10/08/1915 έως τις 24/09/1915. Στη διάρκεια της θητείας του πέτυχε την ψήφιση νόμου περί επιβολής τέλους χρήσεως πλατειών και πεζοδρομίων υπέρ του Δήμου Αθηναίων, ενώ κατάρτισε κατάλογο υποψηφίων νομαρχών. Το 1917, κατέθεσε στη Βουλή σαφή ομολογία υπέρ της Αβασίλευτης Δημοκρατίας και ήταν «ο πρώτος Έλληνας πολιτικός του αστικού χώρου που στράφηκε κατά του θεσμού της Βασιλείας».

Το 1919 έγινε Υπουργός Γεωργίας στην Κυβέρνηση Βενιζέλου. Στη διάρκεια της Υπουργίας του προχώρησε σε νομοθετικές παρεμβάσεις (Νόμος 2052 που καταργούσε τον 1072) και με τις οποίες αποκέντρωνε τη διαδικασία απαλλοτριώσεως, καθόριζε τους γενικούς κανόνες για τον καθορισμό της καταβλητέας αποζημίωσης στους ιδιοκτήτες και έκανε πιο ξεκάθαρη τη διάκριση ανάμεσα σε γεωργικές οικογένειες και επαγγελματίες σε σχέση με την έκταση του κλήρου. Έτσι, στην έδρα κάθε πρωτοδικείου δημιουργείτο επιτροπή που θα ρύθμιζε τα των απαλλοτριώσεων.

Τον Ιανουάριο του 1924 έγινε Υπουργός Δικαιοσύνης στην Κυβέρνηση Βενιζέλου και αμέσως μετά Πρωθυπουργός. Η κυβέρνησή του ορκίστηκε στις 06/02/1924 καταθέτοντας σχεδόν αμέσως στη Βουλή νομοσχέδιο για τη διεξαγωγή δημοψηφίσματος που θα έλυνε το καθεστωτικό.

Ο Στρατιωτικός Σύνδεσμος απηύθηνε διάβημα στον Καφαντάρη με το οποίο του δήλωνε πως ήταν αποφασισμένος να εγκαθιδρύσει Δημοκρατία με κάθε τρόπο. Ελπίζοντας σε μια υποστήριξη του Βενιζέλου δήλωνε πως δεν θα υποχωρούσε σε εκβιασμούς. Τελικά, ο Καφαντάρης παραιτήθηκε στις 06/03/1924. Στη συνέχεια, ίδρυσε το «Κόμμα των Προοδευτικών Φιλελευθέρων», ως «απόχρωση εντός του «Κόμματος των Φιλελευθέρων». Την περίοδο 1924 -1928, ο Καφαντάρης είναι ο ουσιαστικός ηγέτης του «Κόμματος των Φιλελευθέρων», η επανεμφάνιση όμως του Βενιζέλου στην πολιτική ζωή της χώρας οδηγεί τον Καφαντάρη τον Μάιο του 1928 στη δημιουργία ανεξάρτητου κόμματος, του «Προοδευτικού Κόμματος», με το οποίο θα πορευτεί μέχρι το τέλος της ζωής του.

Τον Δεκέμβριο του 1929 βρέθηκε πολύ κοντά στην εκλογή του ως Προέδρου της Δημοκρατίας, όταν ο τότε Πρόεδρος της Δημοκρατίας Ναύαρχος Παύλος Κουντουριώτης υπέβαλε την παραίτησή του από το αξίωμα, επικαλούμενος λόγους υγείας και ηλικίας.

Στη δικτατορία του Μεταξά εξορίστηκ,ε μέχρι και τον θάνατο του Μεταξά.

Στις 20/01/1938 συλλαμβάνεται και μεταφέρεται στη Ζάκυνθο.

Από τον Οκτώβριο του 1941 ήταν σοβαρά άρρωστος , μετά την άνοιξη του 1942 σχεδόν μόνιμα καθηλωμένος στο κρεβάτι του κι από τα μέσα του 1944 έως την αποχώρηση των Γερμανών υπό αστυνομική επιτήρηση στο νοσοκομείο Ευαγγελισμός.

Στις παραμονές της απελευθέρωσης, διαπιστώνει  ότι ο κύριος κίνδυνος προέρχεται από την ένοπλη δύναμη του ΕΛΑΣ, ζητώντας μάλιστα τη λήψη μέτρων γι' αυτό. Όμως με την άφιξη των «πραιτωριανών του βασιλιά» (η φράση του Καφαντάρη για την Ορεινή Ταξιαρχία), ανησυχεί για αρνητικές εξελίξεις από την αντίθετη πλευρά.

Έγινε αντιπρόεδρος στην κυβέρνηση Σοφούλη (1945 - 1946).

Απεβίωσε στις 28/08/1946.